淺談綠色試劑氯化鋰在制藥工藝中的應用論文
堿金屬中的鋰、鈉、鉀作為地球高豐度元素，廣泛以氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀的形式存在于鹽湖、海洋中，對生物體無毒，且環(huán)境友好。水溶性的氯化鋰價格低廉，可以轉(zhuǎn)化為難溶的碳酸鋰，易于分離轉(zhuǎn)換與循環(huán)利用。鋰與鈉、鉀雖然同屬于第一主族元素，但由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，凸顯出特別的化學性質(zhì)。3號元素鋰離子的半徑為0.76@(鈉離子半徑為1.02@，鉀離子半徑為1.33@)，與鈉離子、鉀離子相比，單電子層鋰離子的半徑過小，因此鋰的化合物表現(xiàn)出不同于鈉、鉀化合物的共價性，以及鋰離子對富電子非金屬原子的親和性。尤其是鋰離子表現(xiàn)出的親氧性受到了重點關(guān)注。這些特異的化學性質(zhì)，使這個堿金屬在有機藥物合成與制藥工藝研究中具有特殊的作用。
原子經(jīng)濟、試劑經(jīng)濟與反應步驟經(jīng)濟是綠色化學與清潔制藥工程的三個基本理念。筆者在長期的制藥工藝研究過程中發(fā)現(xiàn)，氯化鋰就是一個碳零排放、廉價、可回收循環(huán)使用的綠色試劑，它的合理使用，可以大大促進藥物合成反應，簡化反應步驟，最終實現(xiàn)藥物合成的最佳成本效益。因此，及時將綠色試劑氯化鋰在現(xiàn)代藥物合成上的最新成果引入制藥工藝學的教學中，可以讓學生感受到鋰元素的美好，及早接受綠色化學的熏陶，了解綠色化學在制藥工藝中的具體運用，體會到制藥工藝之美與科學之美。以下是我們在制藥工藝學本科與研究生教學中所引入的氯化鋰促進藥物合成的案例。這些案例來自于我們自己的科研實踐和同學們的研究文獻，生動展現(xiàn)了綠色制藥工藝對藥物制造過程的重大影響和顯著的社會與經(jīng)濟效益。
一、氯化鋰代替有機鋰試劑六甲基二硅胺基鋰在合成利莫那班中的應用
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯是新型減肥藥物利莫那班(圖1A2)合成的關(guān)鍵中間體。在最初原研公司(法國賽諾菲-安萬特公司)的報道中，合成路線使用昂貴的、空氣濕度敏感、且產(chǎn)生大量廢物的有機鋰試劑，六甲基二硅胺基鋰(LiHMDS)作為縮合試劑，來介導對氯苯丙酮與草酸二乙酯的Claisen縮合。顯然，從成本經(jīng)濟與綠色化學的角度考慮，試劑LiHMDS不能夠適應大規(guī)模生產(chǎn)中間體的實際要求。 研究發(fā)現(xiàn)，對氯苯丙酮與草酸二乙酯的Claisen縮合反應，是一種位阻型的Claisen縮合，與常見苯乙酮與草酸二乙酯的無位阻型Claisen縮合反應有較大的差異。使用有機鋰試劑LiH-MDS作為縮合試劑的根本益處在于，鋰離子對羰基氧原子有很好的親和性能，所生產(chǎn)的3-甲基-2，4，-二酮酸酯中間體可以六元環(huán)鋰鹽的形式穩(wěn)定中間體，故LiHMDS可以順利介導這種位阻型Claisen縮合，隨后高效與2，4-二氯苯肼環(huán)化制備中間體。在認識、理解反應機理的基礎(chǔ)上，我們以氯化鋰提供鋰離子，以甲醇鈉提供堿基，這種非常低廉的氯化鋰/甲醇鈉體系可成功代替昂貴的LiHMDS，實現(xiàn)一種綠色制藥工藝。
二、氯化鋰促進短鏈脂肪醇鈉與非活化溴代芳烴的偶聯(lián)反應
無配體Cu(I)催化的非活化溴代芳烴(苯環(huán)上不含有硝基等強吸電子基)與甲醇鈉的甲氧基化是具有大規(guī)模應用價值的反應手段，用于工業(yè)化生產(chǎn)3，4，5-三甲氧基苯甲醛、香蘭素、1，3，5-三甲氧基苯等產(chǎn)品。這個甲氧基化方法成功的原因在于，甲氧基負離子對亞銅離子的還原作用極慢，這就使得亞銅離子可以在反應過程中有效地催化偶聯(lián)反應。
然而，如果將甲氧基化反應體系類推到其他短鏈烷氧基化反應則并不成立。研究表明，Cu(I)離子與乙氧基、丙氧基、丁氧基等負離子不能夠兼容，這些短鏈的烷氧基負離子的還原性大大強于甲氧基負離子。在乙氧基、丙氧基、丁氧基等負離子的環(huán)境中，亞銅離子將被迅速還原為單質(zhì)銅而失去催化性能。經(jīng)過數(shù)年的研究與攻關(guān)，我們發(fā)現(xiàn)氯化鋰作為添加劑，可以有效地促進短鏈脂肪醇鈉鹽與非活化溴代芳烴的偶聯(lián)反應。我們推測，鋰離子的親氧性可促進烷氧基鋰與烷氧基鈉二聚體的形成，這種二聚體對亞銅離子的還原作用較弱，進而保持了亞銅離子的催化活性，使其順利完成烷氧基化反應。在完成方法學研究之后，我們又將這種無配體Cu(I)催化的烷氧基化反應應用到乙基香蘭素(3)、不對稱丁香醛化合物(4)和藥物普莫卡因(5)的合成中，充分展示了這個新技術(shù)的應用前景。
三、氯化鋰促進的多官能團格氏試劑的應用
格氏試劑的反應性能在很大程度上依賴于反應溫度，通常制備格氏試劑需要加熱，格氏試劑與不活潑的親電試劑反應時，也需要一定的溫度。如果能在較低溫度實現(xiàn)格氏試劑的合成，且解決格氏試劑低溫反應活性問題，那么格氏試劑與各類官能團的兼容性就可能實現(xiàn)。德國慕尼黑工業(yè)大學的Knochel課題組以氯化鋰作為促進劑，開創(chuàng)性地實現(xiàn)了含多官能團格氏試劑的合成。他們根據(jù)各類反應條件和底物官能團兼容性的要求，可以合成一系列含多官能團的格氏試劑，極大拓展了格氏反應的應用范圍。基于Knochel在格氏試劑方面的貢獻，人們通常將含LiCl的格氏試劑稱為Konchel型格氏試劑。將Konchel型格氏試劑應用于藥物合成，常常會大大簡化工藝過程。在從事輔酶Q9合成新技術(shù)的研究中，我們成功開發(fā)了一個基于Konchel型格氏試劑的二步合成輔酶Q9的新方法。這個二步合成工藝以易得的溴代苯酚化合物作為起始原料。
在氯化鋰的存在下，格林試劑iso-PrMgCl首先與酚羥基成鹽，產(chǎn)生可溶性的酚鎂鹽。緊接著，采用一鍋煮工藝繼續(xù)滴加格林試劑iso-PrMgCl的四氫呋喃溶液，迅速與其進行格林試劑交換原位生成相應的溴代芳烴格林試劑。在氯化鋰的促進下，新的芳烴格林試劑被碘化亞銅轉(zhuǎn)化為有機銅化物，再與茄呢基溴縮合，產(chǎn)物經(jīng)處理分離后得到輔酶Q9前體。這個被設(shè)計的輔酶Q9前體是一個對苯二酚衍生物，可以溫和地被環(huán)境空氣氧化為目標化合物輔酶Q9。由此可見，在氯化鋰的促進下，格林試劑的應用范圍得到了極大的拓展。此類工作，不勝枚舉。
四、氯化鋰促進的有機鋅試劑的應用
美國基因技術(shù)公司在合成第一代PI3Kδ 抑制劑GNE-293過程中，一個突出的亮點是使用四甲基哌啶氯化鋅氯化鋰試劑(TMPZnCl·LiCl)高效制備關(guān)鍵的碘代嘌呤化合物(圖4B9)。 Carrera等首先使用已有文獻報道的四甲基哌啶氯化鎂氯化鋰試劑(TMPMgCl·LiCl)進行的金屬化，進而進行鹵化反應。研究發(fā)現(xiàn)，對于產(chǎn)物(9)的類似物的合成，轉(zhuǎn)化收率僅為20%。為此，筆者對反應進行了改進，對使用TMPMgCl·LiCl試劑實施鎂金屬化后再實施ZnCl2轉(zhuǎn)金屬化反應，這樣生成的鋅嘌呤化合物中間體具有更高的反應活性，經(jīng)溴素溶液室溫淬滅后可獲得95% 的目標產(chǎn)物的溴代類似物。這種通過TMPMgCl·LiCl和ZnCl2試劑來形成高反應性的鋅嘌呤化合物中間體的方法，證明了氯化鋰促進有機鋅生成的科學性。
為了進一步簡化反應步驟與控制條件，我們直接使用堿體系TMPZnCl·LiCl獲得了成功，在直接生成有機鋅中間體后，用碘溶液淬滅這個活性中間體，幾乎以定量收率(98%)得到目標產(chǎn)物，它可以從反應混合物中直接沉淀分離出來。綜上，我們將這些現(xiàn)代綠色化學成功案例引入制藥工藝學的教學，可充分展現(xiàn)鋰元素特有的綠色化學性能，讓學生認識到氯化鋰對制藥工藝進步具有重大的促進作用。這些實踐不僅拓展了學生進行制藥工藝學研究的思維廣度，也讓學生感受到了元素之美與科學之美。
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